🍻 Résultat Compatible Avec Une Excrétion Virale Significative un très bon message

43% des patients avec une charge virale plus élevée au diagnostic et une durée plus courte de l'excrétion virale (délai avant PCR négative : HR 1,27 1,16-1,39). Les lésions modérées et sévères détectées dans les tomodensitogrammes à faible dose étaient associées à de mauvais résultats cliniques. Un allongement du QTc (> 60 ms) a été observé chez 25

La charge virale d’une personne représente la quantité de virus circulant dans son sang. Il serait donc logique de penser que plus cette quantité est élevée, plus les symptômes d’une éventuelle maladie sont sévères. C’est d’ailleurs ce que suggèrent les chercheurs chinois dans une étude publiée par la revue scientifique The Lancet, le 19 mars 2020, dans le cadre de l'épidémie de a analysé les données de 76 patients admis à l’hôpital de l’université de Nanchang, en Chine, entre le 21 et le 4 février 2020. Ces patients avaient été testés positifs au Covid-19 après avoir subi un prélèvement au niveau du charge virale élevéeCertains cas répondant à des critères de détresse respiratoire, d’un taux précis de saturation en oxygène au repos, et d’autres complications de la maladie, ont été classés comme graves et placés en unité de soins intensifs. Au total, 46 personnes présentaient des symptômes bénins, et 30 personnes, majoritairement plus âgées, des signes avoir analysé des échantillons des prélèvements, les auteurs de l’étude déclarent que "la charge virale moyenne des cas graves était environ 60 fois plus élevée que celle des cas bénins, ce qui suggère que des charges virales plus élevées pourraient être associées à des résultats cliniques graves". Cette charge virale peut varier en fonction du stade de la maladie et, selon la même équipe, atteindrait son pic lors de la première semaine suivant l’apparition des la maladieMais, même en prenant en compte ces variations, les chercheurs estiment que, comme pour le SRAS en 2002-2003, "les patients sévèrement atteints de Covid-19 ont tendance à présenter une charge virale élevée et une longue période d’élimination du virus." Ce constat, d’après eux, suggère que la charge virale pourrait être considérée comme un marqueur utile pour évaluer la gravité de la maladie, ainsi que le la charge virale représente un facteur de contamination certain, ses effets au niveau du coronavirus n’ont pas encore été bien déterminés. D’après une étude menée par l’université Cornell, aux Etats-Unis, il n’existerait pas de différences entre la charge virale des patients italiens symptomatiques et asymptomatiques. Des recherches supplémentaires doivent être menées pour mieux comprendre ces enjeux.

Ainsi la valeur de Ct de la cible la plus sensible de la technique utilisée (comparée à la technique de référence IP4 peut être interprétée concernant l’importance de l’excrétion virale comme suit

Une étude publiée le 17 septembre dans la célèbre revue Annals of Internals Medicine a procédé à une revue de la littérature afin de faire un examen complet des preuves relatives à la transmission du Coronavirus SARS-COV-2. Selon les auteurs, les preuves accumulées suggèrent que la transmission est essentiellement respiratoire, le virus étant en suspension soit dans des gouttelettes, soit, plus rarement, dans des aérosols. La transmission est très hétérogène selon les sujets infectés, et les événements de super propagation jouent un rôle majeur dans la dynamique de l’épidémie. Ces événements concernent le plus souvent des personnes se trouvant dans des environnements intérieurs, mal ventilés, pendant de longues périodes. Des contaminations aériennes Pour les auteurs, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que le virus infectieux peut être trouvé dans des aérosols et dans des échantillons d’haleine expirés. C’est à leurs yeux très clair la principale voie de transmission du SARS-CoV-2 est respiratoire. Lorsqu’un virus se propage par voie aérienne, il le fait soit avec des virions en suspension sur de grosses gouttelettes, soit avec des aérosols fins expulsés des voies respiratoires du cas primaire. Si les gouttelettes sont des particules de plus de 5 μm qui tombent au sol à environ 2 mètres de distance, les aérosols sont de taille bien plus réduite moins de 5 μm et peuvent rester en suspension dans l’air pendant des périodes prolongées. Les auteurs soulignent que cette dichotomie peut être une simplification excessive, et qu’il est souvent difficile de distinguer les contaminations par gouttelettes de celles qui proviennent d’aérosols infectieux en milieu clinique. S’il est probable que le virus puisse être transmis à distance notamment à l’occasion de chants ou par le simple fait de demeurer dans des environnements intérieurs mal ventilés, la proximité est un facteur déterminant du risque de contamination. C’est ce que montre une étude portant sur 2334 cas primaires qui ont été en contact avec 72 000 cas contact à l’occasion d’un voyage en train. Le taux d’attaque secondaire était étroitement lié à la fois à la distance entre les sièges et à la durée du voyage. Une autre enquête a cherché à comprendre pourquoi un cours de fitness à haute intensité a provoqué 112 contaminations alors qu’un cours de Pilate avec un instructeur en phase pré-symptomatique n’a donné lieu à aucun cas secondaire. Si l’intensité des exercices pouvait être un facteur déterminant, les auteurs ont retenu que la première salle était bondée et que la seconde ne l’était pas et que c’est la proximité des personnes qui augmentait le risque de contamination. Ce qui pourrait indiquer que la transmission gouttelettes serait supérieure à la transmission par aérosols. L’ouverture des fenêtres réduit les contaminations secondaires Les auteurs mettent également en avant que la qualité de la ventilation ou du recyclage de l’air réduit de façon significative les contaminations secondaires. Ils pointent particulièrement une étude chinoise sur la transmission domestique, qui a montré que l’ouverture des fenêtres en recyclant l’air permettait de réduire la contagion au sein des foyers. A contrario une ventilation de mauvaise qualité a été impliquée dans de nombreux groupes de transmission, notamment dans les bars, les églises et les bus. En revanche, de tels événements se sont rarement produits à l’extérieur ou alors seulement dans le contexte d’une forte promiscuité. Le masque diminue la transmission du Coronavirus Les auteurs ont également pointé plusieurs études en faveur de l’efficacité des masques tant dans les hôpitaux que dans la vie courante. Une étude a même montré que l’utilisation permanente des masques au sein des foyers réduisait sensiblement le risque de transmission dans les foyers. Autant d’éléments qui semblent confirmer le rôle dominant de la propagation respiratoire de ce virus. Les transmissions manuportées ne sont pas clairement établies Selon les virologues américains, il n’existe actuellement aucune preuve concluante de la transmission du coronavirus SARS-COV-2 par fomite ou par contact direct chez l’homme. Sur la base des données actuellement disponibles, nous pensons que les niveaux d’ARN viral ou de virus vivant restant transitoirement sur les surfaces sont peu susceptibles de provoquer une infection, en particulier en dehors des environnements où des cas actifs sont connus. » Néanmoins une bonne hygiène des mains est associée à une diminution du risque de contagion. Une transmission mère-enfant rare Si de nombreuses études ont évalué la possibilité d’une transmission mère-enfant du SARS-CoV-2 et bien que certains cas d’infection in utero ont été clairement établis, pour les experts américains, la transmission mère-enfant du SARS-CoV-2 se produit rarement. Une transmission par aérosol fécal peu probable Si la transmission fécale-orale a été théorisée au début de l’épidémie en raison de la forte concentration connue de récepteurs ACE2 dans l’intestin grêle, aucune preuve formelle ne permet d’étayer cette théorie à ce jour. La rareté des virus vivants isolés dans les selles et la faible proportion de virus qui pourraient être mis en aérosol par les chasses d’eau semblent très peu susceptibles de provoquer une infection, sauf dans des circonstances inhabituelles ou extraordinaires. Transmission sexuelle Si aucune preuve n’a permis d’établir des cas de contaminations par les biais du sperme ou du liquide vaginal, la proximité des partenaires et l’intensité des ébats suffisent à les rendre compatibles avec une contamination aérienne. Transmission sanguine La proportion de personnes ayant un ARN viral détectable dans le sang est actuellement inconnue. À ce jour, aucun virus capable de se répliquer n’a été isolé dans les échantillons de sang, et il n’existe aucun cas documenté de transmission par voie sanguine. Contagiosité des sujets infectés pas de contamination après 6 jours de symptômes Les personnes contaminées avec ou sans symptômes peuvent transmettre le virus. La transmission peut se produire à partir de personnes constamment asymptomatiques, même si elles semblent moins susceptibles de transmettre le virus que les personnes symptomatiques. La période de contagiosité maximale des asymptomatiques est à ce jour inconnue. On en sait plus sur la contagiosité des cas symptomatiques. Une étude sur 3400 cas contact a permis d’établir que la gravité du cas index et les symptômes spécifiques de fièvre et d’expectoration étaient associés à des infections secondaires plus nombreuses. Toutes les études semblent confirmer que le pic de contagiosité est à son paroxysme environ 1 jour avant l’apparition des symptômes et décline rapidement malgré l’excrétion continue d’ARN pendant toute la durée des symptômes. La période de contagiosité maximale se situerait entre 2-3 jours avant les premiers symptômes et 4 à 6 jours après. Chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée de la COVID-19, le virus infectieux peut être cultivé pendant 8 jours après les premiers symptômes, mais pas au-delà. Chez les patients atteints d’une forme grave ou critique, le virus infectieux peut être cultivé pendant une période allant jusqu’à 20 jours après l’apparition des premiers symptômes. S’il est possible d’isoler tardivement des virus infectieux, aucune contamination tardive n’a été documentée, y compris dans les établissements de santé pour les formes graves ou sévères. Une étude réalisée à Taïwan sur plus de 3000 cas contacts étroits avec 100 sujets infectés n’a révélé aucun cas de transmission après que les patients index aient eu des symptômes pendant au moins 6 jours. La contagiosité des enfants n’est pas clairement établie Si les enfants de moins de 10 ans sont deux fois moins susceptibles d’être contaminés que les adultes, la facilité de transmission du virus des enfants vers les adultes fait l’objet d’études contradictoires. Les animaux domestiques ne contaminent pas les hommes S’il est établi que ce coronavirus peut infecter les animaux domestiques, y compris les chats, les chiens et les furets, il n’y a pas à ce jour de cas confirmés de transmission des animaux domestiques à l’homme. Des cas de contagion entre chats ainsi qu’entre chats et furets ont été documentés, mais aucun actuellement entre chiens. On suspecte des cas de transmission du virus des visons aux éleveurs dans certaines régions des États-Unis, mais les niveaux de preuve sont faibles. 10 % des cas index provoquent 80 % des cas secondaires C’est un autre enseignement majeur de cette étude. La dynamique de progression de l’épidémie est particulièrement hétérogène. Toutes les études convergent pour établir que 10 à 20 % des cas primaires provoquent la contamination de 80 % des cas secondaires. Ces contaminations se produisent lors de quelques événements de grande ampleur en termes de propagation du virus. Certains de ces événements sont désormais bien connus le centre d’appel coréen, l’église en Arkansas, le mariage en Jordanie, la chorale à Washington ainsi qu’un camp de nuit en Géorgie. Une fois contaminées lors de ces grands rassemblements, les personnes infectées propagent alors le virus au sein de leurs foyers avec des résultats variables largement influencés par la répartition par âge, la densité et la ventilation de l’espace de vie. Une étude portant sur 85 cas index à Wuhan et 115 cas contacts au sein des mêmes foyers, a permis d'établir le taux de contamination à 38% pour les foyers de 2 personnes, et à 50% pour les foyers de 3 personnes. En conclusion, les auteurs mettent la pression sur les autorités sanitaires afin de prendre en compte rapidement ces nouvelles preuves dans leur politique de santé publique face à l’épidémie de Coronavirus SARS-COV-2. Sur le même sujet Coronavirus 90 % des contaminations se produiraient de façon aéroportée dans les lieux clos et mal ventilés 1/ Our comprehensive review of transmission of SARS-COV-2 is out in AnnalsofIM with AaronRichterman RMKGandhi PaulSaxMD — Eric Meyerowitz, MD EricMeyerowitz September 17, 2020

Unecorrection par la fraction de sondage (ou taux de réponse) a été appliquée afin de tenir compte de la taille finie de la population. Dans un premier temps, l’association entre chaque plat et la maladie a été mesurée à l’aide d’une analyse univariée (résultats non présentés). Ensuite, les plats ayant un p

LABORATOIRE CHBICHEBD'ANALYSES MEDICALESTEL 0535404526/29FAX 0535404527Prélevement du 24−11−2020 2011242344 Mr TARCHA MOHAMEDRéférence 2011242344 .Edition 24−11−2020Diagnostic du covid −19 par RT−PCR tempsreelQualitatifRésultat patient NégatifContrôle positif VALIDEContrôle négatif VALIDEContrôle interne VALIDESemi−Quantitatif CtRésultat patient CT gène R,N et E >45Contrôle positif OKContrôle négatif OKContrôle interne 29conclusionRT−PCR Sarscov−2 Négatifcommentaire−Si la valeur de Ct est 33, la présence d'ARN virale détecté est compatible avec une excrétion viralmodérée voir très Française de Microbiologie SFM du 25/09/2020 relatif à l'interprétation de la valeurde Ct estimation de la charge viraleobtenue en cas de RT−PCR SARS−COV−2 positive -version 3du 07/10/ completDr. Abderraouf CHBICHEBPage 1 sur 1

^{Lesrésultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml, le groupe « association fixe » est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe « abacavir + lamivudine » (respectivement 90 % et 85 %, [-2,7 ; 13,5] IC 95 %).} Du 14 au 20 septembre, 1 074 309 personnes ont réalisé un test de dépistage pour le SARS-Cov-2. Le résultat est parfois attendu avec agitation et nervosité. Lorsqu’il est positif, aucun doute possible il faut appliquer les recommandations émanant des autorités de santé. Quand le résultat est négatif, cela peut conduire à des incertitudes. Quels sont les tests de dépistage ?Les laboratoires effectuent des tests PCR Polymerase chain reaction. Ce test est virologique. Il consiste en un prélèvement naso-pharyngé, à l’aide d’un écouvillon. Le but est de rechercher des traces du matériel génétique du virus dans les sécrétions. Il est préventif, car il diagnostique l’infection précocement. D’autre part, il existe les tests sérologiques. Ils recherchent, quant à eux, la présence d’anticorps IgG dans le sang. Un test positif révèle qu’une personne a déjà été infectée par le nouveau coronavirus. Quand le résultat du test est négatifCes formules sont des exemples susceptibles d’être inscrites sur le compte-rendu du test de dépistage génome du SARS-CoV-2 non détecté. Selon les dernières études, ce résultat ne peut pas exclure formellement une contamination par le SARS-CoV-2. » ;“recherche de Coronavirus SARS-CoV2 NEGATIVE. L’interprétation d’un test négatif doit tenir compte de la qualité du prélèvement, de la période d’incubation, de l’évolution clinique et radiologique éventuelle” ;“ce résultat n’exclut pas une infection par le SARS−Cov−2” ;et d’autres résultats sont difficiles à interpréter, car le “négatif” n’est pas catégorique. En effet, les laboratoires tentent d’être le plus précis possible d’un point de scientifique. Pour autant, ces conclusions ne concernent pas uniquement la Covid-19. Ces interprétations sont aussi valables pour d’autres pathologies, comme les hépatites. Comment réagir face à ses résultats pour le moins confus ? Interprétation des résultats négatifs Un test négatif peut avoir plusieurs causes. Par exemple, il est possible qu’au cours de la maladie Covid-19, la charge virale dans les excrétions soit très faible, voire absente. La période d’incubation durée entre l’infection et l’apparition des premiers symptômes est un élément à prendre en compte, dans la mesure où elle dure en moyenne 5 jours de 1 à 14 jours. Une personne guérie aura un résultat de test négatif. D’autre part, si le test est réalisé trop tôt ou trop tard, il peut présenter un “faux négatif”. Le résultat est négatif, mais la personne peut, malgré tout, porter le virus. Il y aurait entre 20 et 30 % de résultats faussement négatifs. Que faire si le test est négatif ? Si le test est négatif, une conduite est à tenir. Il est conseillé d’éviter les contacts avec les personnes vulnérables personnes âgées, comorbidité, femmes enceintes. Il est aussi recommandé de continuer à respecter les gestes barrières et à porter un masque, même là où il n’est pas obligatoire. Cet article vous-a-t-il été utile ?Cette nouvelle fait partie de nos se peut que son contenu ne soit pas à jour. archive les nouvelles 12 mois après leur parution. Pour être sûr d'avoir l'information la plus à jour sur ce sujet, interrogez notre moteur de recherche. ×À lire aussi

Avecun Odds Ratio supérieur à 1, nos résultats mettaient en évidence que la prescription d’une PCR LDT-EV était significativement associée à une durée de traitement plus longue. Par contre, la période épidémique était moins reliée à sa prescription de même que les résultats étaient significativement moins communiqués avec cette technique (Tableau 16).

Actualité Santé Médicaments Anti-infectieux generaux à usage systémique Antiviraux à usage systémique Valganciclovir mylan 450 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes prédécoupées de 1 Valganciclovir mylan 450 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes prédécoupées de 1 Valganciclovir mylan est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé 60 à base de Valganciclovir 450 mg.Autorisation de mise sur le marché le 28/05/2015 par MYLAN au prix de 590,11€. À propos Principes actifs Valganciclovir Excipients Noyau Cellulose microcristalline Crospovidone Stéarique acide Pelliculage Hypromellose Titane dioxyde Macrogol 400 Fer oxyde Polysorbate 80 Classification ATC anti-infectieux generaux à usage systémique antiviraux à usage systémique antiviraux a action directe nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus valganciclovir Statut Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/05/2015. Indications pourquoi le prendre? Valganciclovir Mylan est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus CMV chez les patients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise SIDA. Valganciclovir Mylan est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants de la naissance à 18 ans CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif. Contre indications pourquoi ne pas le prendre ? Hypersensibilité à la substance active, au ganciclovir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Du fait de la similarité de la structure chimique du valganciclovir avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, le valganciclovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir. Le valganciclovir est contre-indiqué durant l'allaitement voir la rubrique Grossesse et allaitement. Posologie et mode d'administration Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage. Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour. Posologie Traitement de la rétinite à cytomégalovirus CMV Patients adultes Traitement d'attaque de la rétinite à CMV Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux comprimés de Valganciclovir Mylan dosés à 450 mg deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Traitement d'entretien de la rétinite à CMV En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux comprimés de Valganciclovir Mylan une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave. Toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée. Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de Valganciclovir Mylan dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies au cours d'études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants. Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides Patients adultes Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg deux comprimés de Valganciclovir Mylan une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques. Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg deux comprimés de Valganciclovir Mylan une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. Population pédiatrique Chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surface corporelle SC et de la clairance de la créatinine ClCr, calculée avec la formule de Schwartz ClCrS, selon l'équation suivante Posologie pédiatrique mg = 7 × SC × ClCrS voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous. Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l'équation dans laquelle k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l'adulte. Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées. * Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance. Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg 7 × SC × ClCrS doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation. Pour les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg 7 × SC × ClCrS doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation. Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de Valganciclovir Mylan peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré. Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis d'adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie. Instructions posologiques particulières Insuffisance rénale La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques. Une estimation de la clairance de la créatinine ml/min peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante Chez l'homme = 140 - âge [ans] x poids corporel [kg] 72 x 0,011 x créatinine sérique [micromoles/l] Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme. ClCr ml/min Posologie du valganciclovir Posologie du valganciclovir Traitement d'attaque Traitement d'entretien - Prophylaxie ≥ 60 900 mg 2 comprimés 2 fois par jour 900 mg 2 comprimés 1 fois par jour 40 - 59 450 mg 1 comprimé 2 fois par jour 450 mg 1 comprimé 1 fois par jour 25 - 39 450 mg 1 comprimé 1 fois par jour 450 mg 1 comprimé tous les 2 jours 10 - 24 450 mg 1 comprimé tous les 2 jours 450 mg 1 comprimé 2 fois par semaine 600 copies/ml à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois 52 semaines après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir. Population pédiatrique Traitement de la rétinite à CMV L'Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l'obligation d'effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous types de population pédiatrique dans le traitement de l'infection à CMV chez des patients immunodéprimés voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique. Prévention des infections à CMV en cas de transplantation Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63, le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique pédiatrique voir rubrique Posologie et mode d'administration permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte voir rubrique Effets indésirables. Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein âgés de 1 à 16 ans, n = 57 recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 200 jours, selon l'algorithme posologique voir rubrique Posologie et mode d'administration, a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs D/R vis-à-vis du CMV à l'inclusion a été le suivant D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé ND/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes voir rubrique Effets indésirables. Ces données soutiennent l'extrapolation des données d'efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les enfants. Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe cardiaque âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14, traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique voir rubrique Posologie et mode d'administration pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l'adulte voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d'autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude. Infection à CMV congénitale L'efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir écart de doses 14-16-20 mg/kg/dose ont été étudiées chez 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie pendant la période de suivi de l'étude. Dans la seconde étude, l'efficacité et la tolérance d'un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 11 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement. Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. La méthodologie des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d'organes solides. Absorption Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu d'une administration orale de valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir voir ci-dessous. À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après l'administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale en gélule est de 6 à 8 %.Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif L'exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante Paramètre Ganciclovir 5 mg/kg, IV n = 18 Valganciclovir 900 mg, per os n = 25 Ganciclovir Valganciclovir ASC0-12 h 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax µg/ml 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique ASC. Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés d'organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante Paramètre Ganciclovir 1000 mg 3 fois par jour n = 82 Valganciclovir 900 mg 1 fois par jour n = 161 Ganciclovir ASC0-24 h Cmax µg/ml 28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5 46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5 L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, ou de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale. Effet de l'alimentation La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir environ 30 % et pour la Cmax moyenne du ganciclovir environ 14 %, par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer valganciclovir avec des aliments voir rubrique Posologie et mode d'administration. Distribution En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution Vd du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg n = 114. Biotransformation Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale dose unique de 1000 mg n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine. Élimination Après administration de valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % n = 70 de la clairance systémique du ganciclovir. Les estimations bayésiennes post hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, sont de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 l/h 40 2 - < 12 ans n=21 ≥ 12 ans - 16 ans n=25 ASC0-24h 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 Intervalle d'ASC0-24h 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 Cmax µg/ml 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Clairance l/h 12,7 ± 4,5 1,25± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 h 6,5 ± 1,4 1,97± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * Extrait du rapport d'étude PV 16000 La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle SC et de la clairance de la créatinine CrCl selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l'algorithme posologique présenté dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis d'atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte. Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l'adulte Paramètre PK Adultes Nouveau-nés 5 mg/kg GAN Dose unique n=8 6 mg/kg GAN Deux fois par jour n=19 16 mg/kg VAL Deux fois par jour n=19 16 mg/kg VAL Deux fois par jour n = 100 ASC0-∞ 25,4 ± 4,32 - - - ASC0-12h - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax µg/ml 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 h 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12 GAN = Ganciclovir, IV ; VAL = Valganciclovir, oral Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV. Durée et précautions particulières de conservation Durée de conservation Flacons PEHD 3 ans ; après première ouverture du flacon 3 mois. Plaquettes 2 particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires PVC/PE/PVdC/Aluminium.

RésultatsDiscussion Conclusion Surveillance virologique •Utilisation de la RT-PCR depuis 2009 •Rapide et performant pour caractérisation des types et sous-types viraux •Enfants++ et personnes âgées ; délai de consultation •Possible différence entre patients hospitalisés et ambulatoires •Association avec gravité non établie

Dans un laboratoire de diagnostic entre 2016 et 2018, 46,7% des cas positifs de rotavirus chez les nourrissons étaient le résultat d’une excrétion virale liée au vaccin, selon une étude publiée dans Clinical Infectious Diseases. Les enquêteurs ont souligné l’importance de distinguer le virus vaccinal du type sauvage dans les tests diagnostiques de routine des nourrissons. L’avènement et la mise en œuvre du vaccin contre le rotavirus ont eu un effet positif significatif sur la nécessité d’une attention médicale à la suite de cette infection. Cependant, comme le vaccin contient une version atténuée vivante du virus, qui se réplique dans l’intestin et est donc excrété dans les selles, il peut exercer un effet de confusion sur le diagnostic de l’infection à rotavirus chez les personnes qui ont reçu le vaccin. Un diagnostic précis est crucial pour la gestion clinique et le suivi du rotavirus actif et de l’efficacité du vaccin. Cette étude de cohorte de Brisbane, Queensland, a recueilli des échantillons de selles hebdomadaires pour évaluer la question de l’excrétion du virus du vaccin contre le rotavirus chez les nourrissons dans le cadre du programme de vaccination à l’échelle de l’État. À l’aide de tests spécifiques pour les souches de rotavirus 1 et 5 RV1 et RV5, respectivement, un total de 465 échantillons positifs au rotavirus par réaction en chaîne de la polymérase PCR ont été retestés, dont 65 n=16, 24,6 % de nourrissons âgés de <1 an ont été recueillis pendant la période où le Queensland a utilisé le vaccin RV5 banque 1 et 400 n=136, de nourrissons âgés de <1 an de la période pendant laquelle le vaccin RV1 était utilisé banque 2. Parmi les échantillons de la banque 1 qui ont été testés positifs pour le rotavirus, 10,8% ont été testés positifs pour le RV5 ; tous provenaient de nourrissons âgés de <1 an. Parmi les échantillons de la banque 1 qui provenaient de nourrissons âgés de <1 an n=16, 43,8 % des détections étaient positives pour le RV5. Parmi les échantillons de la banque 2, 64 16,0 % étaient positifs pour le RV1, et tous sauf 2 provenaient de nourrissons. En outre, 2 échantillons provenant de nourrissons dans le pool de la banque 2 étaient positifs pour le RV5. Aucune différence significative n’a été observée dans la détection du virus vaccinal chez les nourrissons entre les échantillons de la banque 1 et de la banque 2 risque relatif, 0,93 ; IC à 95 %, 0,52-1,67. Dans de nombreux cas, les symptômes qui ont motivé le dépistage du rotavirus étaient très probablement dus à d’autres agents pathogènes présents en même temps que le virus vaccinal. De telles codétections ont été observées dans 12 des 65 18,5 % échantillons du banc 1 et dans 80 des 400 20,0 % échantillons du banc 2. Les agents pathogènes codétectés les plus fréquemment identifiés étaient le norovirus, l’adénovirus et la Salmonella non typhoïde ; les enquêteurs ont noté que dans les cas de codétection, ces agents pathogènes étaient plus probablement la cause des symptômes diarrhéiques. Les enquêteurs ont conclu que » ces données soulignent la nécessité de disposer de méthodes de diagnostic et de dépistage du rotavirus permettant de distinguer le virus vaccinal du virus de type sauvage lors du dépistage des nourrissons récemment vaccinés à l’aide de plateformes… dans les contextes où les tests disponibles ne peuvent pas distinguer le virus vaccinal du virus de type sauvage, alors un commentaire approprié devrait accompagner le résultat du test indiquant que la détection de l’ARN du rotavirus chez les nourrissons n’est pas nécessairement une indication d’infection, mais peut être due à l’excrétion du vaccin. » Divulgation Plusieurs auteurs de l’étude ont déclaré des affiliations avec l’industrie pharmaceutique. Veuillez consulter la référence originale pour obtenir la liste complète des divulgations des auteurs. Divulgation plusieurs auteurs de l’étude ont déclaré des affiliations avec l’industrie pharmaceutique.

Cest le cas par exemple de l’apparition d’une surdité tardive ou de toute malformation compatible avec un CMV congénital n’ayant pas été détectée à la naissance. Si la mère est connue séropositive, l’infection pendant la grossesse ne peut être exclue. Le diagnostic pourra alors être posé sur l’analyse rétrospective du sang séché sur carton de Guthrie par PCR en

Journal List Elsevier Public Health Emergency Collection PMC7442000 Actual Pharm. 2020 Oct; 59599 27–33. Language French EnglishCOVID-19, management, therapeutic and vaccine approachesÉlodie Matusik, Pharmacien hospitalier,a,b Mériam Ayadi, Interne en pharmacie,c et Nicolas Picard, Pharmacologue, professeur des universités, praticien hospitalierd,*,eRésuméAlors qu’au début de l’année 2020, l’épidémie de Covid-19 se propageait à toute vitesse, de très nombreuses équipes scientifiques se sont mises au travail à travers le monde. La prise en charge des infections au severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 repose sur des traitements non spécifiques symptomatiques ou spécifiques curatifs expérimentaux. Le vaccin sera la clé d’une immunisation sur le long clés Covid-19, pharmacologie, Sars-CoV-2, vaccinAbstractWhile at the beginning of 2020, the COVID-19 epidemic was spreading at tremendous speed, many scientific teams set to work around the world. The management of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections is based on experimental non-specific symptomatic or specific curative treatments. The vaccine will be the key to long-term COVID-19, pharmacology, Sars-CoV-2, vaccineLa course pour trouver un traitement contre la Covid-19 mobilise les chercheurs du monde entier dans un climat d’incertitude concernant l’évolution de la pandémie. Malgré les nombreux essais cliniques lancés dans des délais extrêmement courts, au début de l’été, aucun traitement spécifique n’a prouvé jusqu’alors son efficacité sur une diminution de la mortalité. La prise en charge reste actuellement non non spécifique Le traitement symptomatique repose tout d’abord sur la prise en charge de l’hyperthermie par du paracétamol et sur une surveillance de l’hydratation. Une récente synthèse des données de pharmacovigilance a mis en évidence que les anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS pourraient aggraver les atteintes infectieuses et provoquer des complications graves, notamment dans le cadre d’infections respiratoires [1]. Rien n’est démontré pour le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Sars-CoV-2, mais le principe de précaution s’applique les AINS doivent être évités en dehors de ceux utilisés dans le traitement d’une maladie chronique dont il convient de rediscuter le rapport bénéfice-risque. L’antibiothérapie n’est pas nécessaire pour un cas de Covid-19 simple sans critère de gravité ou de comorbidité, les co-infections bactériennes étant rares [2]. Elle ne sera envisagée qu’en présence d’une pneumopathie nécessitant une prise en charge en raison d’une comorbidité ou d’un facteur de gravité [3], [4]. En réanimation, une céphalosporine de troisième génération associée à un macrolide sera privilégiée, afin de couvrir Legionella dans le contexte de la Covid-19 la prudence s’imposeDans les cas graves de Covid-19, l’hypoxémie peut nécessiter une intubation et le recours à la ventilation mécanique. Les patients doivent alors être sédatés ; la curarisation est recommandée en cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë pour faciliter l’adaptation au ventilateur [3].Dans le contexte de la pandémie, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a souhaité rappeler le risque potentiel de réactions allergiques croisées entre la pholcodine dérivé morphinique antitussif d’action centrale et les curares. Par mesure de précaution, il est recommandé aux médecins de ne pas prescrire de spécialité contenant de la pholcodine pour le traitement symptomatique de la toux et aux patients de ne pas les utiliser [4]. Des phénomènes thrombotiques particulièrement fréquents ont été rapportés chez les patients atteints de la Covid-19, notamment ceux placés en soins intensifs. Cela a conduit les sociétés savantes à préconiser une thromboprophylaxie systématique chez les personnes hospitalisées [5]. Devant l’instabilité de ces patients en phase aiguë, en lien avec de potentielles interactions médicamenteuses avec les médicaments expérimentaux, un relais des anticoagulants oraux vers une héparinothérapie a été spécifique curatif Le Sars-CoV-2 est un virus à acide ribonucléique ARN qui se fixe à un récepteur cellulaire par l’intermédiaire d’une protéine de fusion, la protéine de spicule [S]. Chez l’humain, l’enzyme de conversion de l’angiotensine II angiotensin-converting enzyme [ACE2] jouerait le rôle de récepteur à coronavirus. Une fois dans la cellule, le virus libère son ARN viral et détourne la machinerie cellulaire à son profit. Les virus nouvellement synthétisés quittent la cellule pour en infecter d’autres, en déclenchant une réaction immunitaire et inflammatoire importante. Quatre cibles potentielles de traitement se dégagent •l’entrée du virus dans la cellule des données in vitro suggèrent que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, en s’opposant à la glycosylation d’ACE2, pourraient empêcher la pénétration des Sars-CoV [6] ;•le clivage et l’assemblage des protéines virales il s’agit de la piste des inhibiteurs des protéases utilisés dans le cadre de l’infection au virus de l’immunodéficience humaine VIH lopinavir notamment ;•la réplication virale, en bloquant l’ARN-polymérase qui permet au virus de reproduire son matériel génétique cette recherche concerne le remdésivir ;•la réaction immunitaire liée à la production massive de cytokines l’hydroxychloroquine à nouveau, les corticoïdes, les interférons IFN et le tocilizumab pourraient théoriquement être antivirauxLes antiviraux semblent être intéressants pour stopper une des étapes du cycle viral, notamment au cours de la phase précoce de la remdésivir Le remdésivir est un analogue nucléosidique de l’adénosine interférant avec l’ARN polymérase permettant la réplication du Sars-CoV-2. Il a été initialement développé pour lutter contre le virus Ebola. Il a très vite fait partie des médicaments les plus prometteurs, avec une efficacité in vitro supérieure à celle d’autres antiviraux potentiels sur le Sars-CoV-2 et une activité in vivo chez l’animal sur d’autres coronavirus Middle-East respiratory syndrome [Mers] et Sars-CoV-1. Alors qu’une seule série de patients traités par remdésivir avait été publiée dans le cadre de la Covid-19, le Haut Conseil de la santé publique HCSP a préconisé, début mars 2020, son utilisation compassionnelle dans les cas graves. Fin avril, une première étude randomisée contrôlée multicentrique versus placebo publiée dans le Lancet ne relevait pas de bénéfice sur la survie. Cependant, elle n’avait pas pu inclure suffisamment de patients et avait été arrêtée prématurément en raison de la fin de l’épidémie en Chine, ne permettant pas d’apporter une conclusion définitive par manque de puissance [7]. Le 22 mai, les résultats préliminaires d’une seconde étude randomisée contrôlée sur 1 063 patients montraient une réduction de la durée de guérison clinique chez les sujets nécessitant une oxygénothérapie onze jours versus quinze pour le groupe placebo, p < 0,001 [8]. Néanmoins, la différence de mortalité observée n’était pas statistiquement significative et l’essai ayant été arrêté prématurément, il n’était pas possible de conclure sur ce point. Cette étude a néanmoins conduit la Food and Drug Administration à attribuer au remdésivir une autorisation d’utilisation d’urgence pour les formes graves de Covid-19. Les principaux effets indésirables relevés avec le remdésivir sont des hypotensions parfois sévères, ainsi que des atteintes rénales et hépatiques. Son administration nécessite donc une surveillance rapprochée. Depuis le 2 juillet, il est disponible en France dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation de cohorte, pour le traitement de la maladie Covid-19 chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg ayant une pneumonie nécessitant une lopinavir Un effet antiviral a été rapporté in vitro sur le Sars-CoV-2 pour le lopinavir, avec une concentration efficace médiane néanmoins élevée ou juste compatible avec une concentration plasmatique atteignable chez l’humain [9]. Un essai publié en mars 2020 n’a pas montré d’efficacité sur la mortalité ou sur la diminution de la charge virale [10]. Toutefois, des analyses statistiques réalisées a posteriori ont retrouvé un possible bénéfice d’un jour sur le délai d’amélioration clinique. Le médicament ayant été introduit tardivement médiane après le début des symptômes douze jours, ces données ont conduit le HCSP à discuter, en mars, de sa prescription au cas par cas dans les formes graves de Covid-19 prises en charge à l’hôpital [3]. Les résultats d’un deuxième essai clinique randomisé contrôlé ayant inclus 44 patients atteints d’une infection à la Covid-19 légère à modérée ne sont pas en faveur d’un bénéfice de ce médicament sur la négativation virale ou la symptomatologie clinique [11]. Ces résultats étant compatibles avec l’absence d’efficacité, il a été retiré de plusieurs essais, notamment Discovery et Solidarity. Le profil de toxicité du lopinavir est bien connu dans le cadre de son utilisation contre le VIH. Il justifie une surveillance clinique et biologique renforcée, ce d’autant que des concentrations élevées ont été décrites chez les patients critiques atteints de Covid-19 et que les interactions médicamenteuses sont chloroquine et l’hydroxychloroquine Les mécanismes d’action de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine seraient multiples, notamment une alcalisation lysosomiale induisant une inhibition de la fusion du virus à la surface cellulaire, un blocage de la réplication virale, une modification de glycosylation des protéines notamment de l’ACE2 et un effet immunomodulateur. La chloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite utilisé dans le cadre des accès palustres. L’hydroxychloroquine est, quant à elle, indiquée dans le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Ces médicaments inhibent la réplication du Sars-CoV-2 in vitro à des concentrations difficilement atteignables dans le plasma humain, mais qui le sont possiblement dans le compartiment intracellulaire où se réplique le virus et où il se concentre avec, de plus, une accumulation pulmonaire [12]. Sur la base d’un meilleur profil de tolérance et d’une étude suggérant une efficacité accrue in vitro même si les données sont depuis discordantes, l’hydroxychloroquine a été énormément mise en avant. La première étude clinique, marseillaise, suggérait une négativation plus rapide de la reverse transcription polymerase chain reaction RT-PCR en association avec l’azithromycine [13]. Néanmoins, cet essai présentait de très nombreuses limites faible effectif, groupes hétérogènes, groupe contrôle venant d’autres centres, conflit d’intérêts avec le journal, etc., d’où son très faible niveau de preuve. Le HCSP a autorisé, en mars 2020, le recours à l’hydroxychloroquine dans le cadre d’un protocole temporaire d’utilisation chez les patients hospitalisés atteints de formes sévères de la Covid-19, qui a été finalement annulé fin mai [3]. Des études rétrospectives, présentant de nombreux biais méthodologiques, ont abouti à des résultats discordants majoritairement en défaveur de l’hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine. Ils ont fait émerger des signaux de pharmacovigilance quant à sa cardiotoxicité, décrivant des allongements de l’intervalle QT, majorés en cas d’association à l’azithromycine, d’administration de fortes doses ou de facteurs favorisants. Sa longue demi-vie fait également craindre une toxicité pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Début juin, une large étude basée sur l’extraction de données de plus de 96 000 dossiers médicaux ne décrivant pas d’efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine, mais une augmentation de la mortalité et du risque d’arythmies ventriculaires a été retirée du Lancet, compte tenu des nombreux doutes qui planaient sur son contenu et sa méthodologie [14]. Les résultats de la première étude randomisée contrôlée Recovery ne montraient pas de bénéfice sur la mortalité à J28 ou sur la durée de séjour [15]. Une méta-analyse de vingt-neuf articles portant sur l’étude de ce médicament conclut que l’hydroxychloroquine ne réduit pas la mortalité des patients hospitalisés pour Covid-19 et que son association à l’azithromycine l’augmente significativement [16].L’azithromycine L’azithromycine est un antibiotique connu pour ses effets immunomodulateurs, semblant être liés à l’induction d’IFN. Elle est parfois utilisée, pour ces propriétés, en traitement au long cours dans certaines affections respiratoires. Elle semble avoir des effets antiviraux in vitro, qui n’ont encore jamais été prouvés in vivo. Une étude rétrospective chez les patients critiques atteints de Mers suggérait une possible réduction de la mortalité à J90 et une augmentation de la clairance virale, mais ses résultats n’étaient pas statistiquement significatifs [17]. Dans le cadre de la Covid-19, il n’a pas été observé à ce jour de différence sur la mortalité avec ou sans hydroxychloroquine sur des données rétrospectives [18]. Les seules données prospectives actuellement disponibles sont celles des études observationnelles de Didier Raoult [13], qui suggérait, dans un premier essai, une diminution de la charge virale en association à l’hydroxychloroquine chez six patients. Néanmoins le risque de biais était majeur. Une étude randomisée contrôlée parue début septembre avec et sans hydroxychloroquine chez des patients sévères n’a pas retrouvé de bénéfice à l’azithromycine [19]. Les effets indésirables cardiaques des macrolides, notamment le risque d’allongement du segment QT, sont bien connus, de même que leur effet inhibiteur du cytochrome résultats de la première étude randomisée contrôlée Recovery ne montraient pas de bénéfice de l’hydroxychloroquine sur la mortalité à J28 ou sur la durée de séjour. Les agents immunomodulateursLes agents immunomodulateurs auraient plutôt un intérêt dans la phase secondaire de l’infection, en particulier lors de l’état hyperinflammatoire induit par le anti-interleukines Les anti-interleukines sont des anticorps utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde. Le tocilizumab et le sarilumab sont dirigés contre le récepteur de l’interleukine IL 6, tandis que l’anakinra cible le récepteur de l’IL-1. Les patients sévères atteints de Covid-19 semblent développer une réponse immunitaire et inflammatoire excessive et dérégulée, dans laquelle l’IL-6 jouerait un rôle essentiel. Il a été montré que sa concentration était corrélée à la sévérité de la maladie. Inhiber les cytokines inflammatoires pourrait donc permettre d’atténuer cette réaction. Concernant le tocilizumab, seules quelques études observationnelles, essentiellement non contrôlées, sont actuellement disponibles, ce qui ne permet pas de conclure. Fin avril 2020, l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris a annoncé de bons résultats, notamment sur la mortalité, avant de se rétracter. Les experts du comité de surveillance, ayant jugé que cette communication était prématurée compte tenu de limites méthodologiques, ont tous démissionné. En France, le tocilizumab ne peut être utilisé que dans le cadre des essais cliniques. La monographie du médicament mentionne une contre-indication en cas d’infection sévère en raison de son action immunomodulatrice. Une vigilance concernant l’hépatotoxicité est requise, même si ce traitement est généralement bien toléré. Le prix élevé de ce médicament représente une limite supplémentaire. Concernant le sarilumab, Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals ont lancé une étude randomisée multicentrique en double aveugle en mars dernier. Une première analyse des résultats ne montrait pas d’avantage clinique sur l’ensemble des patients sévères et critiques, bien que l’objectif primaire de réduction de la protéine C-réactive ait été en revanche atteint. De plus, quelques effets indésirables graves ayant été rapportés, les laboratoires ont décidé d’arrêter l’essai. Une première étude prospective portant sur l’usage de l’anakinra chez des sujets sévères, utilisant une cohorte rétrospective comme groupe contrôle, est parue fin mai [20]. La proportion de patients décédés ou nécessitant une ventilation mécanique était moindre dans le groupe traité par anakinra 25 % versus 73 % ; p < 0,0001. Cet effet était également retrouvé dans l’analyse multivariée étudiant les facteurs confondants. Des essais cliniques randomisés contrôlés doivent cependant confirmer ces plasma convalescent Le plasma convalescent est issu de patients guéris de la Covid-19. Il a été suggéré qu’il pourrait permettre une immunité passive par la transfusion d’anticorps dirigés contre le virus Sars-CoV-2. Il a déjà été utilisé dans le cadre d’autres infections respiratoires sévères virales Sars, grippe H1N1 et H5N1, etc.. Une méta-analyse issue d’études observationnelles a montré qu’il pourrait diminuer la mortalité odds ratio 0,25, intervalle de confiance [IC] 95 [0,14–0,45] [21]. Même si le niveau de preuve reste faible, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a autorisé, en avril 2020, l’utilisation du plasma convalescent dans le cadre compassionnel. La première étude randomisée contrôlée sur 103 patients atteints de Covid-19 a été publiée début juin [22]. Arrêtée prématurément et manquant donc de puissance, elle n’a pas rapporté d’amélioration clinique supérieure à J28 par rapport au placebo 51,9 % versus 43,1 % ; p = 0,26, ni sur la mortalité 15,7 % versus 24,0 % ; p = 0,3, ni sur la durée d’hospitalisation. Néanmoins, les patients sévères semblaient mieux répondre au traitement en termes d’amélioration clinique 91,3 % versus 68,2 % ; p = 0,03 et l’utilisation du plasma convalescent était associée à une négativation de la RT-PCR à soixante-douze heures plus fréquente 87,2 % versus 37,5 % ; p = 0,001. La dose nécessaire pour obtenir un titre suffisant d’anticorps neutralisants est encore inconnue et d’autres essais sont en cours. Il faut également rappeler que la réaction immunitaire contre le Sars-CoV-2 ne fait pas uniquement intervenir l’immunité humorale, mais a aussi une composante cellulaire. Les disponibilités du plasma convalescent sont limitées par ses modalités d’obtention. Les principaux effets indésirables rapportés sont des réactions d’hypersensibilité, des syndromes pseudo-grippaux et des œdèmes immunoglobulines polyvalentes Les immunoglobulines Ig polyvalentes sont des anticorps issus de dons de plasma. Elles sont essentiellement composées d’IgG reconnaissant une large variété d’antigènes. En plus de leur effet neutralisant, elles ont aussi des propriétés immunorégulatrices via leur action sur les récepteurs aux Ig sur les surfaces cellulaires. Seules quelques expériences ont été décrites pour le moment dans le cadre de la Covid-19 et une unique étude rétrospective a été publiée [23]. Par rapport au groupe ayant reçu des Ig polyvalentes au-delà de quarante-huit heures, l’administration précoce chez des patients critiques pourrait avoir un impact sur la mortalité à J28 23,3 % versus 57,1 % ; p = 0,009, ainsi que sur la durée du séjour hospitalier 11,50 ± 1,030 versus 16,96 ± 1,620 jour ; p = 0,0055 et en réanimation. Ces résultats encourageants doivent cependant être confirmés grâce à des essais prospectifs IFN Les IFN sont les premières cytokines produites lors d’une infection virale, ils agissent sur l’immunité innée et adaptative. Les IFN recombinants ont été utilisés en association avec la ribavirine chez les patients atteints de Mers et de Sars. Les données in vitro sur le Sars-CoV-1 et le Mers-CoV suggèrent une meilleure activité des IFN-β, actuellement indiqués dans la sclérose en plaques, par rapport aux IFN-α, qui ont été recommandés sous forme inhalée par les autorités chinoises dans le cadre de la lutte contre la Covid-19. Une seule étude prospective randomisée réalisée chez des patients présentant des formes légères à modérées de Covid-19 a pour le moment été publiée ; elle a étudié l’administration sous-cutanée d’IFN-β-1b associés à la ribavirine et au lopinavir-ritonavir versus ribavirine et lopinavir-ritonavir seuls [24]. Le délai de séroconversion semblait réduit dans le groupe IFN 7 versus 12 jours ; p = 0,001. Le résultat sur les critères secondaires allait dans le sens d’une réduction du délai d’amélioration clinique 4 versus 8 jours ; p < 0,001 et une diminution de la durée d’ corticoïdes Les corticoïdes possèdent des propriétés anti-inflammatoires qui pourraient être utiles lors de l’inflammation systémique dérégulée. Cependant, des craintes existent quant à une aggravation de l’infection et à une clairance virale retardée, en lien avec leurs effets immunosuppresseurs. En cas d’aggravation secondaire caractérisée par un syndrome de détresse respiratoire aiguë SDRA chez un patient hospitalisé en réanimation lorsqu’il n’y a plus d’excrétion virale, le HCSP a néanmoins souligné que l’utilisation de la dexaméthasone ou de la méthylprednisolone pouvait être discutée au cas par cas, en s’assurant de l’absence de co-infection [3]. Une méta-analyse parue en 2019 et une étude rétrospective réalisée chez les patients atteints de la Covid-19 ont laissé, en effet, entrevoir un possible effet bénéfique dans le SDRA, même si le niveau de preuve restait faible [29], [30]. Débuté au bon moment, le traitement par corticoïdes semblait permettre une réduction de la mortalité et de la durée de ventilation mécanique chez des patients sélectionnés. Cet intérêt a été confirmé par la suite, puisque dans un communiqué de presse publié en ligne le 16 juin 2020 [31], les investigateurs de l’essai britannique Recovery ont annoncé qu’un traitement de dix jours à base de 6 mg de dexaméthasone par comparaison à un placebo réduisait d’un tiers la mortalité chez des patients ventilés risque relatif [RR] = 0,65 ; IC 95 % [0,48–0,88] ; p = 0,0003 et de 20 % celle des patients non intubés, mais placés sous oxygène. En revanche, aucun bénéfice n’était identifié chez les sujets qui ne nécessitaient pas d’assistance respiratoire RR = 1,22 [0,86–1,75] ; p = 0,14 et dans le cas d’une infection active. Ces médicaments restent, là aussi, à risque d’immunosuppression. Cet essai a conduit le HCSP à proposer en juillet la dexaméthasone après évaluation du rapport bénéfice-risque individuel chez les patients de moins de 70 ans oxygéno-requérants de médecine et de réanimation [3]. Les corticoïdes pris au long cours dans le cadre du traitement d’une infection chronique, y compris par voie inhalée, ne doivent pas être arrêtés afin de ne pas décompenser l’infection en question. C’est également vrai pour les autres traitements chroniques, y compris les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les sartans, pour lesquels aucun effet délétère n’a été retrouvé à ce jour encadré 1 .Encadré 1Système rénine-angiotensine-aldostérone et Covid-19 Un lien étroit existe entre l’infection au severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Sars-CoV-2 et le système physiologique de régulation de la pression artérielle rénine-angiotensine-aldostérone l’enzyme de conversion de l’angiotensine II ACE2 joue le rôle de récepteur membranaire à coronavirus. Des études in vitro ont retrouvé une corrélation entre le niveau d’expression d’ACE2 et la susceptibilité à l’infection au Sars-CoV [25]. À la suite de l’infection, la fixation importante du virus sur ACE2 diminuerait l’activité de l’enzyme, ce qui a été décrit comme un facteur d’aggravation des lésions inflammatoires tissulaires notamment pulmonaires de la Covid-19 [26]. Bien que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion IEC utilisés en cardiologie aient pour cible l’enzyme de conversion de l’angiotensine I ACE, une aggravation de l’infection due à une éventuelle augmentation de l’expression membranaire d’ACE2 a été crainte avec ces médicaments. Les études cliniques observationnelles qui ont suivi n’ont cependant pas montré de risque augmenté [27]. Une vaste étude rétrospective a même retrouvé un effet protecteur des IEC et des sartans chez les patients hypertendus [28]. Ces résultats doivent être confirmés par des études randomisées contrôlées. Les sociétés européennes de cardiologie recommandent, à ce stade, de ne pas modifier ces traitements chez les patients suspectés d’être infectés ou porteurs du autres pistes D’autres pistes thérapeutiques ont été suggérées, comme la nicotine, la chlorpromazine, l’ivermectine, la colchicine, le montélukast et l’éculizumab, sans preuve d’efficacité pour le au vaccin Tous les espoirs d’une immunisation sur le long terme reposent sur un vaccin contre le Sars-CoV-2, clé d’un déconfinement total en toute sécurité. La publication de la séquence génétique de la protéine S, cible potentielle pour le développement d’un vaccin, en janvier 2020, a lancé la recherche à travers le monde [32]. Les efforts de développement progressent à une échelle et à une vitesse sans précédent. Actuellement, plus de 180 candidats vaccins sont dénombrés 35 sont au stade de développement clinique tandis que 145 sont en phase de développement préclinique [33] tableau 1 .Tableau 1Nombre de vaccins anti-Sars-CoV-2 en développement clinique avec indication de la phase à la date du 9 septembre vaccinalePhase IPhase I/IIPhase IIPhase IIIAcide ribonucléique2112Acide désoxyribonucléique4Vecteur viral non réplicatif14Vecteur viral réplicatif2Vaccin inactivé33Vaccin sous-unitaire722Autres1 Différentes approches sont explorées afin de mettre au point un vaccin capable d’induire une immunité protectrice et durable contre le Sars-CoV-2 acides nucléiques issus de l’acide désoxyribonucléique [ADN] ou de l’ARN, vecteurs viraux réplicatifs ou non réplicatifs, pseudo-particules virales, vaccins sous-unitaires, vaccins vivants atténués et virus inactivés [34]. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, l’enjeu consiste à concevoir, en un temps record, un vaccin le plus sûr et le plus efficace possible. Deux types de plateformes vaccinales pourraient répondre à ces exigences les vecteurs viraux et les acides nucléiques ADN et ARN, deux technologies qui présentent l’avantage de pouvoir être développées rapidement [35], [36] . Leur production relève de la synthèse chimique, ce qui permet de réduire considérablement le temps de développement préclinique. Néanmoins, bien qu’elles fassent l’objet de travaux depuis plusieurs années, elles n’ont encore jamais été autorisées chez l’humain. Seuls quelques vaccins à ADN ont pu être exploités commercialement sur des animaux. La question de la sécurité des vaccins est le point le plus important à prendre en compte lors du développement. Des études antérieures sur les vaccins contre le Sars-CoV-1 et le Mers-CoV deux virus très proches génétiquement du Sars-CoV-2 sur des modèles animaux souris, primates non humains, furets ont suggéré que certains vaccins inactivés ou sous-unitaires contenant la protéine S pouvaient exacerber la sévérité de la maladie [37], [38], [39], [40]. Des lésions pulmonaires immunopathologiques avec infiltration d’éosinophiles ont été observées chez les animaux vaccinés. Cette réponse immunitaire délétère peut être déclenchée par deux mécanismes. Le premier consiste en la production d’anticorps spécifiques capables de se lier au virus sans le neutraliser ils facilitent son entrée dans les macrophages, entraînant une réplication virale accélérée et déclenchant une réaction inflammatoire aggravant la maladie, il s’agit du phénomène antibody-dependent enhancement. Le deuxième mécanisme, moins bien caractérisé, implique l’induction d’une réponse immune initiale associée à une inflammation tissulaire localisée, un dépôt de complexes immuns et une obstruction pulmonaire, plutôt qu’une neutralisation virale [41], il est qualifié de vaccine-induced disease est impératif de prévenir et de minimiser ces risques de réponses immunitaires inappropriées en faisant le bon choix de plateforme et de modèle animal pour les tests. Il est également essentiel de sélectionner le bon antigène certains domaines du virus pourraient induire des anticorps hautement neutralisants [42]. Il faudra enfin opter pour un suivi renforcé lors des essais cliniques chez l’humain [43].ConclusionLa Covid-19 s’avère être une maladie complexe, car virale, puis inflammatoire. Le traitement, non spécifique, est dépendant de la gravité de l’atteinte. Parfois restreint à l’administration d’un antipyrétique, il peut aller jusqu’à une prise en charge très spécialisée en réanimation. Les traitements spécifiques ciblent le cycle viral, mais aussi les conséquences immuno-inflammatoires qui découlent de l’infection. Le vaccin sera la clé d’une protection des populations sur le long à retenir•En période d’épidémie de Covid-19, l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être évitée, à l’exception de ceux utilisés dans le cadre du traitement d’une maladie chronique.•L’antibiothérapie n’est pas nécessaire en dehors de tout critère de gravité ou de comorbidité les co-infections bactériennes sont rares.•Les antiviraux semblent intéressants dans la phase précoce de la maladie.•Les agents immunomodulateurs ont un intérêt dans la phase secondaire de l’infection.•Les traitements chroniques corticoïdes, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sartans ne doivent pas être arrêtés, afin de ne pas décompenser la course pour trouver un traitement contre la Covid-19 mobilise les chercheurs du monde entier dans un climat d’incertitude sur l’évolution de la pandémie. Déclaration de liens d’intérêtsLes auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’ Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS et complications infectieuses graves. Haut Conseil de la santé publique. Coronavirus Sars-CoV-2 recommandations sur l’usage des anti-infectieux. Haut Conseil de la santé publique. Le point sur le coronavirus. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Médicaments antitussifs à base de pholcodine et risque de réaction allergique aux curares dans le contexte de l’épidémie de COVID-19. Susen S, Tacquard CA, Godon A, et al. Traitement anticoagulant pour la prévention du risque thrombotique chez un patient hospitalisé avec Covid-19 et surveillance de l’hémostase. Propositions du GIHP et du GFHT. Vincent Bergeron E., Benjannet S. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;269. [Article PMC gratuit] [PubMed] [Google Scholar]7. 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Si uniquement 1 cible détectée sur 2 ou 3 avec Ct 33, la présence d’ARN viral détecté est compatible avec une excrétion virale modérée voire très faible Répondre Signaler un abus

Actualité Santé Médicaments Anti-infectieux generaux à usage systémique Antiviraux à usage systémique Valganciclovir teva 450 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 Valganciclovir teva est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé 60 à base de Valganciclovir 450 mg.Autorisation de mise sur le marché le 31/08/2016 par TEVA SANTE au prix de 590,11€. À propos Principes actifs Valganciclovir chlorhydrate Excipients Noyau Cellulose microcristalline Mannitol Magnésium stéarate Silice colloïdale Crospovidone Pelliculage Opadry II 32K54870 rose Hypromellose Titane dioxyde Lactose monohydraté Triacétine Fer oxyde Classification ATC anti-infectieux generaux à usage systémique antiviraux à usage systémique antiviraux a action directe nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus valganciclovir Statut Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 31/08/2016. Indications pourquoi le prendre? VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus CMV chez les adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise SIDA. VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants de la naissance à 18 ans CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif. Contre indications pourquoi ne pas le prendre ? Hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Du fait de la similarité de structure chimique du valganciclovir substance active de VALGANCICLOVIR TEVA avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir. VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement. Posologie et mode d'administration Posologie Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage ; voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage. Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour. Traitement de la rétinite à cytomégalovirus CMV Adulte Traitement d'attaque de la rétinite à CMV Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Traitement d'entretien de la rétinite à CMV En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave ; toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée. Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides Adultes Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques. Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. Les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Population pédiatrique Chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de VALGANCICLOVIR TEVA est calculée en fonction de la surface corporelle SC et de la clairance de la créatinine ClCr, calculée avec la formule de Schwartz ClCrS, selon l'équation suivante Posologie pédiatrique mg = 7 × SC × ClCrS voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous. Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l'équation k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l'adulte. Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées. * Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance. Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg 7 × SC × ClCrS doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation. Pour les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg 7 × SC × ClCrS doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation. Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR TEVA peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré. Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis d'adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie. Instructions posologiques particulières Insuffisance rénale La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques. Une estimation de la clairance de la créatinine ml/min peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme ClCr ml/min Posologie du valganciclovir Traitement d'attaque Posologie du valganciclovir Traitement d'entretien - Prophylaxie ≥ 60 900 mg 2 comprimés 2 fois par jour 900 mg 2 comprimés 1 fois par jour 40 - 59 450 mg 1 comprimé 2 fois par jour 450 mg 1 comprimé 1 fois par jour 25 - 39 450 mg 1 comprimé 1 fois par jour 450 mg 1 comprimé tous les 2 jours 10 - 24 450 mg 1 comprimé tous les 2 jours 450 mg 1 comprimé 2 fois par semaine 600 copies/ml à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois 52 semaines après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir. Population pédiatrique Traitement de la rétinite à CMV L'Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l'obligation d'effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection à CMV chez des patients immunodéprimés voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique. Prévention des infections à CMV en cas de transplantation Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63, le valganciclovir a été administré une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte voir rubrique Effets indésirables. Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein âgés de 1 à 16 ans, n = 57 recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 200 jours, selon l'algorithme posologique voir rubrique Posologie et mode d'administration, a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs D/R vis-à-vis du CMV à l'inclusion a été le suivant D+/R+ dans 45 % des cas ; D+/R- dans 39 % des cas ; D-/R+ dans 7 % des cas ; D-/R- dans 7 % des cas et non déterminé ND/R+ dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes voir rubrique Effets indésirables. Ces données soutiennent l'extrapolation des données d'efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques. Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe cardiaque âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14, traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique voir rubrique Posologie et mode d'administration pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l'adulte voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d'autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude. Infection à CMV congénitale L'efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir écart de doses 14-16-20 mg/kg/dose ont été étudiées chez 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie pendant la période de suivi de l'étude. Dans la seconde étude, l'efficacité et la tolérance d'un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 11 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement. Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés. Absorption Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir voir ci-dessous. En comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg en gélules est de 6 à 8 %. Valganciclovir chez les patients VIH+, CMV+ L'exposition systémique de patients VIH+, CMV+ après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante Paramètre Ganciclovir 5 mg/kg, IV n = 18 Valganciclovir 900 mg, per os n = 25 Ganciclovir Valganciclovir ASC 0-12 h 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax µg/ml 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique ASC. Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante Paramètre Ganciclovir 1000 mg 3x/j n = 82 Valganciclovir 900 mg 1 fois par jour n = 161 Ganciclovir ASC 0-24 h 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax µg/ml 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5 L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale. Effet de l'alimentation La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir environ 30 % et pour la Cmax moyenne du ganciclovir environ 14 %, par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer le valganciclovir avec des aliments voir rubrique Posologie et mode d'administration. Distribution En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg n = 114. Biotransformation Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale dose unique de 1000 mg n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine. Élimination Après administration du valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % n = 70 de la clairance systémique du ganciclovir. La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières Insuffisance rénale L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi. Hémodialyse Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé. En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé 450 mg. De ce fait, le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez ces patients voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi. Insuffisance hépatique La sécurité et l'efficacité des comprimés de Valganciclovir chez l'insuffisant hépatique n'ont pas été étudiées. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée. Population pédiatrique Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63, le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l'organe transplanté et l'âge et ils ont été comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale. Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de coeur âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14, le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis d'estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %. Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de l'ASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches d'âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches d'âge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu'il ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la Cmax dans l'ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie t½. Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population. Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et l'écart type de l'ASC0-24h, de la Cmax, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l'adulte Paramètre PK Adultes* Enfants ≥ 18 ans n = 160 2 - < 12 ans n = 21 ≥ 12 ans - 16 ans n = 25 ASC0-24h μg h/ml 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 Intervalle d'ASC0-24h 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 Cmax µg/ml 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Clairance L/h 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t½ h 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * Extrait du rapport d'étude PV 16000 La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle SC et de la clairance de la créatinine ClCr selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l'algorithme posologique présenté dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveaux nés et a permis d'atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte. Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l'adulte Paramètre PK Adultes Patients pédiatriques nouveau-nés et nourrissons 5 mg/kg GAN Dose unique n = 8 6 mg/kg GAN Deux fois par jour n = 19 16 mg/kg VAL Deux fois par jour n = 19 16 mg/kg VAL Deux fois par jour n = 100 ASC0-∞ 25,4 ± 4,32 - - - ASC12h - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax µg/ml 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 h 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12 GAN = Ganciclovir, VAL = Valganciclovir, oral Ces données sont trop limitées pour tirer des conclusions en matière d'efficacité ou donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV. Durée et précautions particulières de conservation Durée de conservation 3 ans. Flacon Le médicament doit être utilisé dans les 9 mois suivant l'ouverture du particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en 30 et 30 x 1, 60 et 60 x 1 comprimés sous plaquettes PVC/ACLAR/PVC/Aluminium. 30 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de haute densité PEHD de 60 ml contenant une cartouche de dessicant 3 g et bouchon avec sécurité enfant en polypropylène PP. 60 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de haute densité PEHD de 100 ml contenant une cartouche de dessicant 3 g et bouchon avec sécurité enfant en polypropylène PP. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. ComCorest une vaste étude qui inclut plus de 160 000 participants* avec infection aiguë par le SARS-CoV-2. Elle permet de décrire les lieux et les circonstances de contamination par ce virus. Retour sur l’intérêt et les limites de l’étude ComCor, ou ce que l’on peut retenir de ses résultats.*19 avril 2021 Représentation artistique du coronavirus SARS-CoV-2 © Fusion Medical Animation on Unsplash Des chercheurs allemands ont mené une analyse virologique détaillée auprès de neuf patients atteints de Covid-19 afin d’évaluer la réplication du SARS-CoV-2, la persistance et l’excrétion du virus, ainsi que la réponse du système immunitaire en anticorps. Autant de données particulièrement attendues par la communauté scientifique pour mieux comprendre la dynamique temporelle de ce nouveau virus et sa contagiosité. Les patients inclus dans cette étude parue en ligne le 1er avril dans la revue Nature faisaient partie d’un cluster agrégat de cas découvert à Munich le 27 janvier dernier, autrement dit de sujets contacts, tous contaminés à partir d’un cas index. Tous les participants ont été traités dans le même hôpital, à Munich. Les tests de détection du génome du virus par la technique RT-PCR ont été effectués par deux laboratoires collaborant étroitement, la plupart des résultats obtenus par un laboratoire étant confirmés par l’autre. L’évaluation virologique détaillée a consisté à analyser des prélèvements recueillis au tout début de l’évolution clinique de ces patients Covid-19 hospitalisés, de même que sur des échantillons biologiques prélevés avant leur admission à l’hôpital. Tous ces patients ont eu un test PCR positif pour le SARS-CoV-2 à partir de prélèvements de gorge ou nasopharyngés. L’équipe conduite par Christian Drosten hôpital universitaire de la Charité, Berlin et Clemens Wendtner Klinikum München-Schwabing, Munich ont tout d’abord montré que ces patients n’avaient pas de co-infection absence d’autres coronavirus humains, de virus grippaux, de rhinovirus, entérovirus, virus respiratoire syncytial, parainfluenza, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus. Écouvillons stériles pour prélèvements destinés à la recherche du coronavirus SARS-CoV-2 © Wikipedia Réplication virale active dans les voies respiratoires supérieures Les premiers écouvillonnages revenus positifs l’ont été le lendemain des premiers symptômes qui étaient légers ou annonciateurs de la maladie. Tous les tests diagnostiques ont été positifs entre J1 et J5. Il s’agit d’une différence notable avec ce que l’on observe dans le SRAS syndrome de détresse respiratoire aiguë lors duquel le pic de la charge virale est observé entre J7 et J10. Cette étude montre donc que la charge virale dans la maladie Covid-19 peut atteindre un pic avant J5 et qu’elle est plus de 1000 fois plus importante. Après J5, la charge virale dans les écouvillonnages a diminué, avec un taux de détection d’environ 40 %. La charge virale a été détectable dans les prélèvements de gorge pendant deux semaines, jusqu’à J28. Par ailleurs, la charge virale dans les crachats induits diminue plus lentement que dans les prélèvements de gorge. Ces résultats soulignent l’importance des gestes barrières visant à limiter la diffusion du virus par les gouttelettes. Au vu des résultats obtenus, les chercheurs allemands considèrent qu’ une sortie précoce de l’hôpital avec isolement au domicile du patient pourrait être adoptée pour les patients ayant moins de 100 000 copies d’ARN viral par millilitre de crachats après le dixième jour des symptômes. Ces deux critères prédisent un faible risque d’infectiosité sur la base de la culture cellulaire ». Cultures virales négatives sur les prélèvements après J8 Alors que le virus vivant a été facilement isolé à partir d’échantillons provenant de la gorge et des poumons au cours de la première semaine après le début des symptômes, il n’a plus été détecté dans les cultures de ces échantillons au-delà de J8. Ces résultats diffèrent de ceux obtenus chez des patients atteints de SRAS chez lesquels on ne parvient le plus souvent pas à isoler le coronavirus SARS-CoV. Tout indique donc, dans la maladie Covid-19, la présence d’une réplication active du virus dans les voies respiratoires supérieures. En revanche, le coronavirus n’a pas été isolé dans les échantillons de selles réalisés entre J6 et J12 chez quatre patients. Il se peut que l’échec de l’isolement du virus dans les selles tienne au fait que les patients étaient atteints d’une forme modérée de Covid-19 et qu’un seul patient a présenté une diarrhée intermittente. Par ailleurs, il importe de déterminer si le SARS-CoV-2 peut éventuellement perdre son pouvoir infectieux dans l’environnement intestinal. Les chercheurs indiquent ne pas avoir détecté l’ARN du SARS-CoV-2 dans les échantillons d’urine de même que dans aucun échantillon de sérum. Les biologistes moléculaires ont recherché la présence de petits fragments d’ARN viral ARN sub-génomique témoignant de l’existence d’un cycle de reproduction active du virus dans les cellules infectées. Leurs données montrent effectivement que le SARS-CoV-2 se réplique activement dans la gorge pendant les cinq premiers jours après le début des symptômes. De tels résultats n’ont pas été obtenus à partir des échantillons de selles. Populations virales distinctes dans la gorge et les crachats Par ailleurs, le séquençage du génome complet du virus indique la présence de différents génotypes variants légèrement différents au niveau génétique* dans les prélèvements de gorge et les crachats. Un résultat qui amène à penser qu’il existe une réplication virale indépendante dans la gorge et les poumons. Alors que dans la plupart des cas, les symptômes se sont atténués au bout de la fin de la première semaine, l’ARN viral est resté détectable dans les prélèvements de gorge pendant la deuxième semaine. De même, les échantillons de selles et des crachats sont restés positifs pour l’ARN viral pendant plus de trois semaines chez 6 des 9 patients et ce, malgré une résolution complète des symptômes. Ce taux élevé tranche avec ce que l’on observe lors de l’infection par le coronavirus du MERS syndrome respiratoire du Moyen-Orient au cours de laquelle on trouve moins souvent l’ARN viral. Les auteurs font également remarquer que 4 des 9 patients ont présenté une anosmie perte d’odorat et une agueusie perte du goût. Kit de diagnostic PCR pour le SARS-CoV-2 © Wikipedia La moitié des patients ont des anticorps à J7 La détection des anticorps encore appelée séroconversion a eu lieu à J7 chez 50% des patients. Une semaine plus tard, à J14, les neuf patients avaient développé des anticorps anti-SARS-CoV-2. Tous avaient des anticorps neutralisants, autrement dit capables de neutraliser l’action du virus lorsque celui-ci est mis au contact de cellules cibles en laboratoire. La quantité d’anticorps présente dans le sérum des patients ce que les immunologistes appellent le titre en anticorps ne semblait pas dépendre de l’évolution clinique. Il importe de noter que cette étude n’a pas inclus de patients atteints d’une forme sévère de Covid-19. Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour évaluer la valeur pronostique qu’aurait une augmentation de la charge virale au-delà de la première semaine. Chacun des 9 patients inclus dans l’étude, cinétique de la charge virale crachats en violet, prélèvements de gorge en jaune, selles en gris, moment de la séroconversion apparition des anticorps plasmatiques. Signes cliniques fièvre, toux/gêne respiratoire dyspnée. Dans chaque graphique, la ligne en pointillés représente la limite de quantification de la technique PCR. Dès que la valeur se situe en dessous de ce seuil, le résultat du test PCR est négatif. En effet, les tests ne sont pas assez précis pour un faible nombre de copies d’ARN viral. Certaines courbes à une phase avancée se situent tout près de la valeur seuil et alternent dans un sens ou dans l’autre, ce qui peut conduire à une interprétation erronée de nouvelle infection réinfection. L’évolution de la charge virale montre qu’il n’y a pas d’élimination abrupte du virus au moment de l’apparition des anticorps séroconversion. La séroconversion en début de deuxième semaine s’accompagne plutôt d’un déclin lent mais régulier de la charge virale dans les crachats. Les graphiques montrent que les résultats du test PCR de détection du génome viral oscillent entre résultats positifs et négatifs dans les derniers jours d’observation de l’étude. Cela correspond-il à une réactivation du virus, celui-ci réapparaissant après être resté caché dans un réservoir cellulaire ? Cette hypothèse est spéculative en l’absence de données permettant de l’étayer, même si l’on connaît des cas de réactivation virale avec guérison résurgence de la varicelle, de maladie à virus Ebola. La possibilité d’une réactivation a été soulevée après que des responsables sud-coréens aient indiqué que 116 patients, considérés comme guéris du Covid-19, et dont on pensait qu’ils s’étaient débarrassés du virus, ont été testés positifs par PCR quelques jours plus tard. Des études épidémiologiques et cliniques sont en cours afin d’étudier ce phénomène rapporté les 11 et 13 avril par le directeur des Centres de contrôle et de prévention des maladies de la Corée du sud KCDC, selon l’agence de presse Reuters. Pourrait-il s’agir d’une réinfection ? Là encore, l’hypothèse apparaît fragile car elle supposerait une absence d’immunité post-infectieuse, autrement dit que l’individu guéri n’ait pas développé de réponse protectrice par anticorps, même transitoire. Très difficile à concevoir. Dernière hypothèse qu’un résultat PCR à nouveau positif après guérison ne témoigne d’un manque de sensibilité du test lorsque la charge virale avoisine la limite de détection de la technique. D’où la nécessité d’avoir recours lors du suivi de ces patients à des méthodes de détection à la fois très sensibles capables de détecter une charge virale très faible et spécifiques ne donnant pas de faux-positifs en cas de co-infection par un autre coronavirus humain tel que NL63, 229E OC43, HKU1. Une étude chinoise, publiée le 30 mars sur MedRiv, a également rapporté avoir observé la réapparition d’une positivité au test PCR après la sortie d’hôpital de patients guéris. Ce phénomène semble concerner des patients jeunes moins de 14 ans ayant présenté une forme légère à modérée de Covid-19. Parmi ces patients avec test PCR à nouveau positif, aucun n’avait développé de forme sévère. Surtout, aucun de ces jeunes patients avec PCR à nouveau détectable n’a par la suite développé des symptômes cliniques ou de progression de la maladie après une nouvelle hospitalisation, soulignent les médecins et chercheurs du Shenzhen Third People’s Hospital. Joseph Eddins © Edwards Air Force Base 100 % des patients ont développé des anticorps un mois plus tard On ne dispose à ce jour que de très peu d’études sur la cinétique de la réponse en anticorps sanguins anti-SARS-CoV-2 chez des patients Covid-19. Publiée le 28 mars dans la revue Clinical Infectious Diseases, une étude chinoise sur 173 patients hospitalisés rapporte des données sérologiques intéressantes. Le pourcentage de patients ayant développé des anticorps atteint 50 % à J11. La moitié des patients ont respectivement développé des anticorps IgM témoins d’une infection récente à J12 et des anticorps IgG immunologulines produites par le système immunitaire après les IgM à J14. Un mois J39 après le début des symptômes, 100 % des patients avaient des anticorps contre le SARS-CoV-2. Comme l’étude allemande parue dans Nature, l’étude chinoise rapporte que l’augmentation du taux des anticorps ne s’accompagne pas toujours de la disparition de l’ARN viral. Il est donc possible que la réponse en anticorps ne suffise pas à elle seule à éliminer le virus, estiment les auteurs. Ne disposant pas d’échantillons de sérum recueillis à une phase plus tardive de la maladie, les chercheurs chinois ignorent combien de temps les anticorps persistent dans l’organisme de patients infectés. Les auteurs indiquent cependant pour la première fois avoir observé une forte corrélation positive entre la sévérité de la maladie et la quantité d’anticorps à partir de la deuxième semaine. Selon eux, ces résultats montrent que le taux total d’anticorps peut être considéré comme un facteur de risque de gravité et ce, indépendamment de l’âge, du sexe masculin et de la présence de comorbidités. Le niveau d’anticorps anti-SARS-CoV-2 au cours de la phase aiguë de la maladie pourrait donc renseigner sur la sévérité de la maladie. Manque de recul sur un nouveau virus émergent Dans la mesure où le SARS-CoV-2 a émergé il y a seulement trois mois, les chercheurs n’ont pas encore assez de recul pour apprécier la réponse immunitaire des patients infectés. Il semble cependant que ceux ayant présenté une forme sévère développent, deux ou trois semaines après l’infection, une immunité qui semble protectrice et pérenne. Il conviendrait cependant de suivre pendant des mois ces patients pour s’assurer de la persistance des anticorps. Il semblerait que des formes mineures ou bénignes de la maladie, notamment uniquement associées à des signes ORL, ne s’accompagnent pas d’une immunité après guérison. Cela pourrait expliquer que ces personnes puissent éventuellement être infectées à deux reprises. Là encore, il ne s’agit que d’une hypothèse non confirmée par la littérature médicale à ce jour. fernandozhiminaicela © Pixabay 30 % des patients développeraient de faibles taux d’anticorps neutralisants Une étude chinoise a été conduite auprès de 175 patients guéris après avoir développé une forme modérée de la maladie Covid-19. Aucun n’avait été admis en unité de soins intensifs. Le 26 février dernier, des échantillons de plasma sanguin ont été recueillis à la sortie de ces patients du Shanghai Public Health Clinical Center, afin de mesurer la quantité des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2. Ces anticorps spécifiques, capables de bloquer l’infection virale, jouent un rôle majeur dans la disparition du virus dans l’organisme et sont considérés comme une composante clé de la protection ultérieure vis-à-vis de l’infection virale. Cette étude préliminaire, publiée le 6 avril sur le site de prépublication MedRxiv, est la première à évaluer les taux d’anticorps neutralisants dans le plasma de patients Covid-19 guéris. Les chercheurs de l’université Fudan de Shanghai ont observé que le jour de leur sortie d’hôpital, ce qui correspondait à une période comprise entre J10 à J15 après le début de la maladie, ces patients Covid-19 avaient développé des anticorps neutralisants spécifiquement dirigés contre SARS-CoV-2. Cependant, environ 30 % des patients guéris ont développé de très faibles titres en anticorps neutralisants, autrement dit une quantité insuffisante d’anticorps protecteurs, se situant chez 10 patients en-deçà de la limite de détection. En outre, 17 % et 39 % des patients avaient un titre d’anticorps modérément faibles et modérément élevés. Enfin, seulement 14 % des patients guéris de cette cohorte avaient une quantité élevée d’anticorps neutralisants. La durée de la maladie était similaire chez les patients ayant développé de faibles titres d’anticorps neutralisants et les autres. Chez ces patients guéris sans avoir produit un taux élevé d’anticorps neutralisants, d’autres mécanismes immunitaires ont pu contribuer à la guérison, notamment la production de globules blancs spécifiquement dirigés contre le virus lymphocytes T ou des substances produites par le système immunitaire cytokines. Surtout, on ignore si ces patients guéris mais porteurs de faibles titres d’anticorps neutralisants sont à risque élevé de rebond de l’infection virale ou de réinfection. Les chercheurs ont par ailleurs mesuré les taux d’anticorps neutralisants dans le plasma de 47 patients lors d’un suivi de deux semaines après leur sortie d’hôpital. Il s’avère que le titre des anticorps neutralisants collectés dans ces échantillons sanguins ne variaient pas significativement par rapport à ceux mesurés au moment de la sortie de l’hôpital. Ainsi, les patients qui n’avaient pas développé d’anticorps neutralisants lorsqu’ils ont quitté l’hôpital n’en ont pas produits par la suite. Ces résultats ont révélé qu’une proportion de patients infectés par le SARS-CoV-2 guérissent sans développer de titres élevés d’anticorps neutralisants spécifiques du virus », soulignent les chercheurs chinois. Et d’ajouter qu’il conviendrait d’étudier plus avant comment ces patients se sont rétablis sans l’aide d’anticorps neutralisants et s’ils risquent d’être réinfectés par le SARS-CoV-2 ». Une question d’autant plus importante qu’on envisage d’utiliser comme traitement le plasma de patients convalescents. Les chercheurs ont observé que les patients âgés 40-59 ans et 60-85 ans ont significativement plus tendance que les patients jeunes 15-39 ans à développer des taux élevés d’anticorps neutralisants. Il semble donc que l’âge soit un facteur important pour la production de ces anticorps protecteurs. Ces résultats semblent donc indiquer que chez les patients âgés ou moyennement âgés un taux élevé d’anticorps neutralisants soit utile pour se débarrasser du virus et assurer la guérison. Les auteurs font remarquer avoir observé une corrélation négative entre les titres en anticorps neutralisants et les taux de lymphocytes dans le sang. Ainsi, les patients plus âgés et moyennement âgés avaient cette variété de globules blancs en moindre grande quantité que les patients plus jeunes. Ces résultats semblent donc montrer que la réponse en anticorps pourrait jouer un rôle important lorsque la réponse immunitaire cellulaire est compromise ou altérée. Coronavirus SARS-CoV-2. National Institute of Allergy and Infectious Diseases NIAID © Flickr Le virus serait excrété 2 à 3 jours avant les premiers symptômes Un dernier éclairage sur la dynamique temporelle du virus chez des patients infectés est fourni par une étude de chercheurs chinois de l’université de Guangzhou parue le 15 avril dans la revue Nature Medicine. Ces chercheurs ont comparé les données d’excrétion du virus évaluée par la mesure de la charge virale dans les prélèvements de gorge au début des symptômes avec les résultats d’enquêtes épidémiologiques ayant mesuré deux paramètres essentiels, en l’occurrence la durée de la période d’incubation le temps qui sépare l’infection du début des symptômes et l’intervalle sériel temps qui s’écoule avant l’apparition des symptômes chez des cas qui se suivent dans une chaîne de transmission. Leur étude a reposé sur la mesure de la charge virale du début des symptômes jusqu’à J32 chez 94 patients hospitalisés pour une forme modérée de Covid-19 au Guangzhou Eighth People’s Hospital. Par ailleurs, les chercheurs ont modélisé le profil infectieux du virus à partir de données détaillées provenant de 77 paires de patients patient infectant/patient infecté identifiés lors de chaînes de transmission observées en Chine et en dehors de Chine. L’analyse montre que l’infectiosité du virus est maximale au moment ou avant le début des symptômes. Plus précisément, l’infectiosité débute en moyenne 2,3 jours précédant l’apparition des premiers symptômes et connaît un pic environ 0,7 jour avant. Surtout, les chercheurs estiment que la proportion de la transmission du virus au stade symptomatique est de 44 %**. L’infectiosité décroît ensuite au cours des 7 jours qui suivent. Un résultat qui rejoint celui obtenu dans l’étude allemande parue dans Nature Medicine qui a montré que le virus ne pouvait plus être cultivé à partir des prélèvements de gorge au-delà de J8. Reprenant leur analyse en tenant compte d’un taux d’infectiosité qui serait constant dans les jours précédant le début des symptômes, l’infectiosité était toujours maximale entre 0 et 2 jours avant l’apparition des symptômes. Quant à la proportion de la transmission à partir de patients asymptomatiques, elle se situait à un niveau encore plus élevé, compris entre 46 % et 55 %. Un niveau qui correspond à ce qui a été estimé par de précédentes études épidémiologiques à Singapour et à Tianjin nord-est de la Chine. Si la proportion notable de transmission du SARS-CoV-2 au stade où les patients ne présentent pas encore de symptômes devait être confirmée, l’importance des mesures barrières hygiène personnelle reposant d’abord sur le lavage des mains régulier et sur la distanciation sociale s’en trouveraient encore plus renforcées. En effet, selon les chercheurs, si l’on considère qu’un individu infecté en contamine en moyenne 2,5 autres, le traçage des sujets contacts et l’isolement des malades aurait moins de chance d’être efficaces si la transmission du virus survenait dans 30 % des cas à la phase asymptomatique, sauf à la condition que plus de 90 % des contacts puissent être identifiés. Où l’on voit que le traçage des seules personnes présentant des symptômes pourrait ne pas avoir l’efficacité escomptée. Et les auteurs de conclure que des critères plus inclusifs dans le traçage numérique permettant de capter de potentiels événements de transmission 2 à 3 jours avant le début des symptômes devraient être pris en compte de façon urgente pour obtenir un contrôle efficace de l’épidémie ». Marc Gozlan Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook * Polymorphisme sur un nucléotide en position 6446 dans le génome viral variation sur la base située à cet endroit de l’ARN viral. ** Intervalle de confiance 95% 25-69%, la vraie » valeur se situant entre ces deux extrêmes. Pour en savoir plus Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, Niemeyer D, Jones TC, Vollmar P, Rothe C, Hoelscher M, Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Ehmann R, Zwirglmaier K, Drosten C, Wendtner C. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. doi Amanat F, Stadlbauer D, Strohmeier S, Nguyen T, Chromikova V, McMahon M, Jiang K, Asthagiri-Arunkumar G, Jurczyszak D, Polanco J, Bermudez-Gonzalez M, Kleiner G, Aydillo T, Miorin L, Fierer D, Amarilis Lugo L, Milunka Kojic E, Stoever E, Liu STH, Cunningham-Rundles C, Felgner PL, Caplivski D, Garcia-Sastre A, Cheng A, Kedzierska K, Vapalahti O, Hepojoki J, -Simon V, Krammer F, Moran T. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. doi An J, Liao X, Xiao T, Qian S, Yuan J, Ye H, Qi F, Shen C, Liu Y, Wang L, Cheng X, Li N, Cai Q, Wang F, Chen J, Liu Y, Wang Y, Zhang F, Fu Y, Tan X, Liu L, Zhang Z. Clinical characteristics of the recovered COVID-19 patients with re-detectable positive RNA test. MedRxiv. Posted March 30, 2020. doi He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X, Lau YC, Wong JY, Guan Y, Tan X, Mo X, Chen Y, Liao B, Chen W, Hu F, Zhang Q, Zhong M, Wu Y, Zhao L, Zhang F, Cowling BJ, Li F, Leung GM. 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résultat compatible avec une excrétion virale significative